Huỳnh Lê Ngọc Long, Đinh Thuận Thiên,
Nhóm nghiên cứu Y sinh học GMIF; Bộ môn Công nghệ sinh học phân tử - môi trường, Khoa Sinh học - Công nghệ Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG-HCM.

Lê Đào Hoàng Anh, PGS.TS. Trần Văn Hiếu,
Nhóm nghiên cứu Y sinh học GMIF; PTN Cảm biến sinh học; Bộ môn Công nghệ sinh học phân tử - môi trường, Khoa Sinh học - Công nghệ Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG-HCM.
---------

Tóm tắt

Đại dịch COVID-19 gây ra bởi virus SARS-CoV-2 đã và đang để lại những hậu quả nặng nề về mặt kinh tế, xã hội và sức khỏe con người. Hiện nay vẫn chưa có thuốc điều trị bệnh COVID-19 hiệu quả; do đó, chủng ngừa bằng vaccine chính là giải pháp tối ưu để chấm dứt đại dịch này. Dựa trên kinh nghiệm chống lại virus gây bệnh đường hô hấp trong quá khứ, virus cúm A đã dẫn đến ý tưởng phát triển vaccine toàn năng/đa giá (universal/all-in-one). Bài viết này sẽ trình bày về cấu trúc của virus cúm Influenza, một số điểm giống và khác giữa cúm mùa và cúm đại dịch. Bên cạnh đó cũng trình bày các chiến lược phòng bệnh cúm; sau đó, so sánh điểm giống giữa cúm A và đại dịch COVID-19. Từ đó, rút ra bài học kinh nghiệm cho vaccine phòng SARS-CoV-2 từ vaccine phòng cúm mùa/cúm đại dịch.

Một số điểm giống và khác giữa cúm mùa và cúm đại dịch

Cúm mùa và cúm đại dịch đều là bệnh truyền nhiễm qua đường hô hấp với con đường lây nhiễm tương tự nhau là thông qua các giọt bắn nước bọt, dịch tiết mũi họng chứa virus từ việc hắt hơi, ho khạc. Bệnh gây ra bởi virus Influenza, thuộc giới (kingdom) Orthornavirae, phân thành bốn chủng: A, B, C, D. Trong đó, chủng virus Influenza A và B là nguyên nhân gây bệnh cúm nặng và có thể bùng phát thành đại dịch; vì vậy, chủng A và B thường được quan tâm chủ yếu. Virus cúm A được tìm thấy ở nhiều loài gia cầm như vịt, gà, chim; ở động vật như heo, ngựa, hải cẩu, dơi, cá voi; và ở người. Mỗi chủng cúm được ký hiệu HxNy; trong đó, H viết tắt cho gai protein trên bề mặt HA: hemagglutinin để bám và xâm nhập vào tế bào chủ, N viết tắt cho NA: enzyme neuraminidase giúp chúng giải phóng các hạt virus mới tạo ra khỏi tế bào chủ để xâm nhập vào tế bào mới; còn x/y là số thứ tự tương ứng từ 1 - 18 cho x và 1 - 11 cho y, tức có thể có tối đa 198 chủng HxNy. Vật chất di truyền của virus chứa trong 8 phân mảnh RNA; do đó, virus thường xuyên xuất hiện các đột biến nhỏ mà không được sửa sai, nhất là protein gai HA. Các biến đổi nhỏ này gọi là đột biến trôi kháng nguyên (antigenic drift). Những đột biến trôi kháng nguyên này tích lũy theo thời gian tạo ra các vụ dịch vừa và nhỏ. Mặt khác, do có thể nhiễm nhiều loài vật chủ khác nhau nên khi một vật chủ đồng nhiễm nhiều chủng virus cúm có xác suất trộn các mảnh RNA với nhau tạo nên tổ hợp kháng nguyên hoàn toàn mới gọi là đột biến thay đổi kháng nguyên hay trộn kháng nguyên (antigenic shift). Các đột biến thay đổi kháng nguyên sẽ tạo ra chủng hoàn toàn mới và thường là nguyên nhân của các vụ đại dịch. Sự xuất hiện đột ngột một chủng mới khiến vật chủ, trong đó có con người, trở nên bị động do chưa từng tiếp xúc với chủng virus “mới trộn” này nên chưa hình thành khả năng miễn dịch chống lại. Những đặc điểm khác nhau chủ yếu giữa cúm mùa và cúm đại dịch được trình bày tóm lược qua Bảng 1.

Bảng 1.Tóm lược khác nhau chủ yếu giữa cúm mùa và cúm đại dịch

Các loại vaccine phòng cúm hiện nay

Hiện nay có hai loại vaccine phòng cúm: vaccine sống giảm độc lực và vaccine bất hoạt (vaccine toàn phần). Tuy nhiên, khả năng đột biến cao mà không sửa sai trong trình tự di truyền của virus tạo ra quá nhiều biến chủng lưu hành; do đó, vaccine phòng bệnh cúm hiện nay khó đạt hiệu quả tuyệt đối. Chiến lược phòng bệnh cúm mùa và cúm đại dịch hiện nay là tiêm chủng vaccine hằng năm với chủng/biến chủng đang lưu hành. Vì vậy, các thành phần của vaccine hàng năm cần phải thay đổi dựa trên cơ sở chủng virus hiện tại đang lưu hành được phát hiện thông qua chương trình giám sát cúm toàn cầu. Ví dụ, vaccine cúm năm 2007-2008 bao gồm các kháng nguyên: cúm A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1), cúm A/Wisconsin/ 67/2005 (H3N2) và cúm B/Malaysia/2506/2004. Các nhà nghiên cứu vaccine vẫn đang tiến hành theo hai hướng:

- Duy trì tiêm hằng năm bằng vaccine toàn phần bất hoạt (làm chết)/nhược độc (làm yếu);

- Tạo vaccine toàn năng/đa giá (universal/all-in-one).

Lợi ích của việc tiêm vaccine bất hoạt/nhược độc nằm ở chỗ, nó giúp cho cơ thể nhận diện tất cả các protein của virus ngoài HA và NA. Việc nhận diện như vậy sẽ tối đa hoá khả năng bắt giữ virus và quan trọng hơn là tránh được các chủng đột biến đào thoát miễn dịch. Do các protein khác ngoài HA và NA là các protein bảo tồn (protein màng M, protein vỏ E, nucleocapsid N), tức virus không thể đột biến các protein này hoặc kháng thể có sự nhận diện chéo giữa các chủng nên bất cứ chủng đột biến mới phát sinh nào cũng có thể được cơ thể đã tiêm vaccine toàn năng nhận diện thông qua các protein bảo tồn (Hình 1A) [2]. Việc bắt giữ được virus sẽ tăng cơ hội cho cơ thể tự tạo đáp ứng miễn dịch với các chủng đột biến mới dù chưa hề có vaccine tương ứng cho chủng đột biến. Tuy nhiên, việc đáp ứng đồng thời nhiều kháng nguyên có thể làm giảm khả năng tạo kháng thể trung hoà nên cần được đánh giá thêm.

Ngoài ra, việc phát triển vaccine toàn năng/đa giá (universal/all-in-one) hiện cũng đang được chú trọng và đã có một số kết quả thử nghiệm lâm sàng khả quan. Theo đó, kháng nguyên trong vaccine toàn năng kết hợp phần đỉnh HA (biến động) và phần thân-chân (bảo tồn) để vừa bắt kịp các biến đổi trong vùng HA nhưng vẫn có thể đáp ứng với nhiều chủng cúm dựa trên vùng thân-chân bảo tồn (Hình 1B) [2]. Còn kháng nguyên trong vaccine đa giá là sự kết hợp gai HA của bốn chủng cúm khác nhau (H1, H3, B/Yam, B/Vic) được cố định lên lõi nano (Hình 1B) [3]. Trong tương lai, có thể kết hợp gai HA của các chủng khác để có thêm nhiều loại vaccine đa giá để dần phủ hết các chủng cúm gây bệnh có nguy cơ hình thành đại dịch.

Các nghiên cứu gần đây trên các bệnh nhân phục hồi sau COVID-19 cho thấy chỉ cần tiêm một liều vaccine mRNA là đủ để kích hoạt lại đáp ứng miễn dịch bảo vệ với SARS-CoV-2. Thêm vào đó, phân tích miễn dịch của những người này cho thấy mối tương quan thuận giữa các protein màng M, vỏ E và nucleocapsid N trong việc tái hoạt hoá đáp ứng miễn dịch với SARS-CoV-2, đặc biệt là với protein gai S [4-8].

Một số điểm giống và khác giữa COVID-19 và cúm

Đầu tiên, cả hai đều là bệnh hô hấp với một số triệu chứng phổ thông như sốt, ho, mệt mỏi,…với mức độ bệnh từ không triệu chứng, nhẹ tới nặng. Cả hai đều lây qua tiếp xúc, giọt bắn và vật mang nên các biện pháp ngăn ngừa là tương tự nhau.

Do thời gian tồn tại bên ngoài cơ thể và khả năng bám lên tế bào đích của SARS-CoV-2 lâu và tốt hơn virus cúm nên lây nhanh hơn. Đặc biệt, đối với các biến thể SARS-CoV-2 mới xuất hiện thì số lần lây nhiễm thứ cấp của COVID-19 lại càng cao hơn cúm. Tuy nhiên một điểm đáng lưu ý, theo thống kê thực tế, trẻ em ở độ tuổi 0-17 ít bị ảnh hưởng bởi COVID-19 hơn so với cúm [9, 10]. Trong khi người lớn tuổi và người có bệnh nền có nguy cơ mắc COVID-19 thể nặng cao thì cúm thể nặng ảnh hưởng có nguy cơ cao với cả trẻ em, phụ nữ mang thai, người lớn tuổi, người có bệnh nền và người bị suy giảm miễn dịch [1]. Những đặc điểm giống và khác nhau chủ yếu giữa COVID-19 và cúm được trình bày tóm lược qua Bảng 2.

Bảng 2. Tóm lược sự giống và khác nhau chủ yếu giữa cúm và COVID-19 

Kết luận

Như vậy, bài học kinh nghiệm cho vaccine phòng SARS-CoV-2 từ vaccine phòng cúm mùa/cúm đại dịch cho thấy cần kết hợp giữa các loại vaccine với nhau nhằm giảm thiểu khả năng đào thoát miễn dịch của chủng đột biến (Hình 2) và phát triển vaccine toàn năng, vaccine đa giá. Trong tương lai, có thể phải chủng ngừa hằng năm với biến chủng đang lưu hành tương tự như trường hợp của cúm mùa/cúm đại dịch.

Tài liệu tham khảo

1. WHO. Coronavirus disease (COVID-19): Similarities and differences with influenza. Q&As on COVID-19 and related health topics. 2021.
2. Yassine HM, Boyington JC, McTamney PM, Wei CJ, Kanekiyo M, Kong WP, Gallagher JR, Wang L, Zhang Y, Joyce MG, Lingwood D, Moin SM, Andersen H, Okuno Y, Rao SS, Harris AK, Kwong PD, Mascola JR, Nabel GJ, Graham BS. Hemagglutinin-stem nanoparticles generate heterosubtypic influenza protection. Nat Med. 2015 Sep;21(9):1065-70. doi: 10.1038/nm.3927. 
3. Boyoglu-Barnum S, Ellis D, Gillespie RA, Hutchinson GB, Park YJ, Moin SM, Acton OJ, Ravichandran R, Murphy M, Pettie D, Matheson N, Carter L, Creanga A, Watson MJ, Kephart S, Ataca S, Vaile JR, Ueda G, Crank MC, Stewart L, Lee KK, Guttman M, Baker D, Mascola JR, Veesler D, Graham BS, King NP, Kanekiyo M. Quadrivalent influenza nanoparticle vaccines induce broad protection. Nature. 2021 Apr;592(7855):623-628. doi: 10.1038/s41586-021-03365-x. 
4. Ibarrondo FJ, Hofmann C, Fulcher JA, Goodman-Meza D, Mu W, Hausner MA, Ali A, Balamurugan A, Taus E, Elliott J, Krogstad P, Tobin NH, Ferbas KG, Kitchen SG, Aldrovandi GM, Rimoin AW, Yang OO. Primary, Recall, and Decay Kinetics of SARS-CoV-2 Vaccine Antibody Responses. ACS Nano. 2021 Jun 23. doi: 10.1021/acsnano.1c03972. 
5. Mazzoni A, Di Lauria N, Maggi L, Salvati L, Vanni A, Capone M, Lamacchia G, Mantengoli E, Spinicci M, Zammarchi L, Kiros ST, Rocca A, Lagi F, Colao MG, Parronchi P, Scaletti C, Turco L, Liotta F, Rossolini GM, Cosmi L, Bartoloni A, Annunziato F; COVID-19 Research Group. First-dose mRNA vaccination is sufficient to reactivate immunological memory to SARS-CoV-2 in subjects who have recovered from COVID-19. J Clin Invest. 2021 Jun 15;131(12):e149150. doi: 10.1172/JCI149150
6. Keller MD, Harris KM, Jensen-Wachspress MA, Kankate V, Lang H, Lazarski CA, Durkee-Shock JR, Lee PH, Chaudhry K, Webber K, Datar A, Terpilowski M, Reynolds EK, Stevenson E, Val S, Shancer Z, Zhang N, Ulrey R, Ekanem UO, Stanojevic M, Geiger AE, Liang H, Hoq F, Abraham AA, Hanley PJ, Cruz CRY, Ferrer K, Dropulic L, Gangler K, Burbelo PD, Jones RB, Cohen JI, Bollard CM. SARS-CoV-2 specific T-cells Are Rapidly Expanded for Therapeutic Use and Target Conserved Regions of Membrane Protein. Blood. 2020 Oct 26:blood.2020008488. doi: 10.1182/blood.2020008488. 
7. Martin, Sophie and Heslan, Christopher and Jégou, Gwénaële and Eriksson, Leif A. and Le Gallo, Matthieu and Thibault, Vincent and Chevet, Eric and Godey, Florence and Avril, Tony. SARS-CoV2 Envelop Proteins Reshape the Serological Responses of COVID-19 Patients. bioRxiv 2021.02.15.431237. doi:10.2139/ssrn.3821960
8. Shi SQ, Peng JP, Li YC, Qin C, Liang GD, Xu L, Yang Y, Wang JL, Sun QH. The expression of membrane protein augments the specific responses induced by SARS-CoV nucleocapsid DNA immunization. Mol Immunol. 2006 Apr;43(11):1791-8. doi: 10.1016/j.molimm.2005.11.005. 
9. CDC. (2021). Risk for COVID-19 Infection, Hospitalization, and Death By Age Group, Centers for Disease Control and Prevention, Sep. 09, 2021. //www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/covid-data/investigations-discovery/hospitalization-death-by-age.html (accessed Sep. 12, 2021).
10. Wang, E., & Brar, K. (2020). COVID-19 in Children: An Epidemiology Study from China. J Allergy Clin Immunol Pract, 8(6), 2118-2120. doi:10.1016/j.jaip.2020.04.024