Phạm Hoàng Tính, Học viên cao học Lê Khánh Thiên, PGS.TS. Trần Văn Hiếu
Bộ môn Công nghệ Sinh học Phân tử - Môi trường; Phòng thí nghiệm Cảm biến Sinh học, Khoa Sinh học - Công nghệ Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG-HCM.
--------------

Tóm tắt
Các nghiên cứu và đánh giá gần đây đã cho thấy vật liệu silica (phổ biến nhất trong tự nhiên là cát) là vật liệu an toàn và tiềm năng để tạo nên hệ thống phân phối vaccine và thuốc điều trị, cũng như các kĩ thuật phát hiện COVID-19. Trước tình hình dịch bệnh diễn biến phức tạp như hiện nay, các chiến lược nghiên cứu vật liệu silica hứa hẹn mang lại nhiều hiệu quả cao trong công tác phòng chống dịch.

Giới thiệu
Tính đến thời điểm hiện tại (17/7/2021), đại dịch COVID-19 do virus SARS-CoV-2 gây ra đã lây lan ra 220 quốc gia và vùng lãnh thổ, hơn 190 triệu người nhiễm bệnh và trên 4 triệu người đã tử vong (1). Ở Việt Nam, tình hình dịch bệnh đang ngày càng diễn biến phức tạp, gây ra nhiều ảnh hưởng khác nhau đến các mặt của đời sống. Kỷ lục số ca nhiễm COVID-19 trong 24 giờ lên đến gần 3800 ca, gây áp lực rất lớn cho các lực lượng tuyến đầu, đặc biệt là đội ngũ y, bác sĩ và nhân viên y tế (2). Trước tình hình trên, nhiều biện pháp phòng, chống dịch khác nhau đã và đang được tiến hành nhằm làm giảm số ca nhiễm và số ca tử vong. Bên cạnh các chiến lược điều trị như phát triển thuốc ức chế virus, liệu pháp miễn dịch hay điều trị triệu chứng, chiến lược phát triển vaccine được xem là hiệu quả trong công tác phòng bệnh tính đến thời điểm hiện tại. Người được tiêm vaccine không chỉ có khả năng phòng bệnh mà còn hạn chế được khả năng lây nhiễm cho người khác nếu chẳng may họ bị nhiễm bệnh. Không chỉ vậy, trong trường hợp bị nhiễm, người được tiêm vaccine sẽ biểu hiện các triệu chứng bệnh COVID-19 nhẹ hơn người không được tiêm, do đó quá trình điều trị cũng được tiến hành một cách dễ dàng, nhanh chóng và giảm tỉ lệ tử vong. Hiện nay, đã có 5 loại vaccine có hiệu quả đã được Tổ chức Y tế thế giới (WHO) phê duyệt để áp dụng trên người và được Bộ Y tế cấp phép lưu hành ở Việt Nam, bao gồm Comirnaty (Pfizer-BioNTech, Mỹ-Đức), Spikevax (Moderna, Mỹ), (AstraZeneca, Anh) Sputnik-V (Gamalaya, Nga), và Vero-Cell (Sinopharm, Trung Quốc). Ở Việt Nam, vaccine Nanocovax của Công ty TNHH Công nghệ Sinh học Dược Nanogen cũng đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 và bước đầu cho thấy kết quả khả quan (3). Trước đó, các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 và 2 cũng được thực hiện. Kết quả cho thấy tất cả tình nguyện viên đều có khả năng sinh miễn dịch và trung hòa kháng nguyên tốt. Như vậy, chiến lược phát triển vaccine đã và đang tạo nên “tiếng nói” cho riêng mình trong công tác phòng dịch COVID-19.

Gần đây, nhiều báo cáo đã cho thấy tiềm năng ứng dụng của hạt nano silica trong phân phối thuốc cũng như phân phối vaccine nhờ vào nhiều đặc tính nổi bật. Các đặc tính đó bao gồm: tương thích sinh học, khả năng thanh thải và tính trơ. Silica được đánh giá là vật liệu tương thích sinh học với cơ thể do không có khả năng gây độc và tác dụng phụ. Bên cạnh đó, vật liệu silica đã được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) công nhận là an toàn (theo tiêu chuẩn GRAS) và được ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực y sinh (4). Khi đi vào cơ thể, silica được ghi nhận là không tích tụ trong các cơ quan như gan, thận, hay lá lách. Hầu hết chúng sẽ được thải ra bên ngoài theo nước tiểu và phân, điều này cho thấy khả năng thanh thải của silica. Tính trơ về mặt hóa học của silica đảm bảo trong quá trình tồn tại bên trong cơ thể, chúng không bị phân hủy tạo ra các hợp chất có hại dưới sự tác động của các điều kiện cực đoan như pH thấp ở dạ dày. Dựa trên các đặc tính có lợi nêu trên, việc áp dụng silica làm vật liệu phân phối vaccine được đánh giá rất cao về hiệu quả và mức độ an toàn.

Ứng dụng của vật liệu silica trong phân phối vaccine COVID-19
Trước tình hình dịch COVID-19 lây lan nhanh chóng như hiện nay, thời gian là vấn đề rất nan giải trong các công cuộc tìm ra giải pháp mới để phòng chống dịch, và trong đó, chiến lược sản xuất vaccine cũng không ngoại lệ. Việc phát triển một loại vaccine cần trải qua rất nhiều công đoạn khác nhau nhằm chọn lọc ra những vaccine hiệu quả nhất. Một quy trình sản xuất vaccine đơn giản và nhất quán cần được thiết lập để kịp thời cung ứng đủ nhu cầu cho người dân. Chiến lược phân phối vaccine sử dụng silica không chỉ đáp ứng về khả năng phòng bệnh mà còn duy trì được nguồn cung nhờ vào mức độ phổ biến của silica. Trong tự nhiên, silica có thể tồn tại phổ biến ở dạng cát, thạch anh, thành tế bào của tảo cát (diatom) hay các quặng diatomite. Tảo cát là một loài tảo đơn bào, chúng phân bố ở hầu hết các khu vực trên trái đất từ sông, hồ, biển cho đến các đầm lầy, cao nguyên,... (Hình 1A). Chúng có thành tế bào là silica, chính vì thế, nhiều ứng dụng y sinh khác nhau có thể được tiến hành xoay quanh tảo cát. Khi tảo cát chết đi, khung tế bào của chúng không bị phân hủy mà tụ lại với nhau tạo thành các quặng được gọi là diatomite. Có thể thấy rằng sự tồn tại của vật liệu silica trong tự nhiên là vô cùng phong phú. Từ đó, việc khai thác và xử lý cũng được tiến hành một cách dễ dàng, tiết kiệm chi phí và thời gian. Chính vì vậy, chiến lược phân phối vaccine COVID-19 dựa trên silica có thể được tiến hành trên quy mô lớn, đảm bảo nhu cầu vaccine của thị trường.

Không chỉ cải thiện quy mô sản xuất cho vaccine, hệ thống phân phối vaccine dựa trên silica còn có các ưu điểm như khả năng mang kháng nguyên vaccine, sự giải phóng có kiểm soát làm tăng thời gian bán hủy, đảm bảo tính nguyên vẹn, hạn chế hiện tượng rò rỉ kháng nguyên, và có thể thay thế cho các phương pháp nhũ hóa kháng nguyên trước khi tiêm. Các đặc điểm trên góp phần nâng cao hiệu quả đáp ứng của vaccine cũng như trong các công tác phòng dịch. Cụ thể, thay vì cần tiêm nhiều lần để tạo được khả năng miễn dịch tối đa như những loại vaccine khác, vaccine dựa trên silica có thể chỉ cần gây đáp ứng một lần duy nhất vì có thể giải phóng chậm kháng nguyên như một công cụ gây đáp ứng thứ cấp một cách tự động. Ngoài ra, hệ thống phân phối dựa trên silica cho phép kháng nguyên virus được giải phóng một cách có kiểm soát, từ đó giảm thiểu được tối đa tác dụng phụ mà vaccine mang lại. Trong số các vật liệu silica, bộ khung của tảo cát được biết đến là một dạng vật liệu phân phối vaccine tiềm năng. Bên cạnh việc mang đầy đủ các ưu điểm của silica, cấu trúc lỗ xốp với lõi rỗng của bộ khung tảo cát đem lại khả năng mang và vận chuyển lượng lớn kháng nguyên (Hình 1B). Có thể nói, khả năng mang, giải phóng có kiểm soát và hạn chế sự rò rỉ kháng nguyên là yếu tố tiên quyết để ứng dụng tảo cát trong ứng dụng phân phối vaccine.
 

Để tạo nên hệ thống phân phối vaccine COVID-19, kháng nguyên virus cùng với tá dược là hai thành phần chính để đảm bảo hiệu quả của quá trình gây đáp ứng. Cụ thể:
-    Các kháng nguyên được sử dụng có thể là protein hay mRNA/DNA mã hóa cho protein của virus SARS-CoV-2. Đối với kháng nguyên protein, các loại protein E (envelope/vỏ),  glycoprotein M (membrane/màng), S (spike/gai),...có thể được dùng để kích thích sự đáp ứng của cơ thể. Trong đó, protein S được dùng phổ biến do tầm quan trọng của protein này trong quá trình xâm nhiễm vào tế bào chủ của SARS-CoV-2. Protein S trên bề mặt virus sẽ nhận diện và bám lên thụ thể ACE2 ở tế bào người giúp virus xâm nhập vào bên trong tế bào dưới sự hỗ trợ của các protein xuyên màng (7). Chính vì vậy, các nghiên cứu đã tiến hành cố định protein S lên bề mặt của silica nhằm tạo một thể “virus giả” để gây đáp ứng, tạo tiền đề cho hệ thống phân phối vaccine COVID-19. Đối với vaccine mRNA/DNA, các quá trình phiên mã và dịch mã sẽ được diễn ra nhằm biểu hiện các protein tương ứng của virus lên bề mặt tế bào. Các protein kháng nguyên này sẽ nhanh chóng được các tế bào của hệ miễn dịch nhận diện và đáp ứng tạo ra kháng thể đặc hiệu (8). Có thể nói, kháng nguyên của virus được biểu hiện tương tự như quá trình xâm nhiễm tự nhiên.

-    Tá dược trong vaccine góp phần kích thích hệ miễn dịch của cơ thể đáp ứng một cách mạnh mẽ hơn đối với kháng nguyên của virus. Nhiều loại tá dược khác nhau có thể được dùng như ASO4, MF59, hay tá dược nhôm,... Nhìn chung, các loại tá dược này đều có khả năng hỗ trợ đáp ứng miễn dịch nhưng chúng lại gây ra các tác dụng phụ như đau, viêm, sưng tấy. Chính vì thế, việc tìm kiếm các tá dược giảm được các tác dụng phụ nêu trên mà vẫn duy trì khả năng kích thích đáp ứng miễn dịch là rất cần thiết. Theo các nghiên cứu, vật liệu silica có thể vừa đóng vai trò là chất mang kháng nguyên vừa đóng vai trò như một tá dược cho vaccine (9). Các kích thích mà silica mang lại đối với hệ miễn dịch không thua kém các loại tá dược có sẵn hiện tại. Không chỉ vậy, vật liệu này được FDA chứng minh là vật liệu an toàn, nên có thể hạn chế được tối đa các tác dụng phụ mà silica mang lại đối với cơ thể.

Nhìn chung, silica là một hệ thống phân phối vaccine COVID-19 mang lại nhiều tiềm năng. Silica không chỉ là vật liệu mang kháng nguyên hiệu quả, mà còn là tá dược cho kháng nguyên. Trên cơ sở này, một số nghiên cứu khác nhau đã và đang được tiến hành nhằm góp phần vào công tác phòng, chống dịch.

Ứng dụng phân phối vaccine COVID-19 đang được nghiên cứu dựa trên silica
Một báo cáo của Công ty TNHH Công nghệ Sinh học Dược Nanogen đã nêu lên ứng dụng tiềm năng của hạt silica trong việc sản xuất, phân phối vaccine phòng COVID-19 (10). Cụ thể, protein S được tổng hợp bởi công nghệ protein tái tổ hợp đóng vai trò là kháng nguyên cho vaccine. Các protein S sẽ được gắn đuôi arginine tích điện dương nhằm làm vị trí tương tác với các nhóm silanol (SiO-) tích điện âm trên bề mặt silica. Trong nghiên cứu, silica sẽ đóng vai trò là tá dược cho vaccine, kích thích hệ miễn dịch của cơ thể đáp ứng mạnh hơn với kháng nguyên. Vaccine dựa trên vật liệu silica được đánh giá ít tác dụng phụ hơn so với các loại vaccine được lưu hành trên thị trường trong khi khả năng sinh miễn dịch và trung hòa kháng nguyên của kháng thể được tạo ra vẫn được đảm bảo. Mặc dù vậy, chiến lược này cần thêm nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng để mở rộng các hướng đi mới trong tương lai. Có thể thấy rằng việc sản xuất vaccine COVID-19 sử dụng kháng nguyên protein phân phối bằng vật liệu silica mang lại tiềm năng nhất định trong việc phòng bệnh.

Một nghiên cứu khác đối với việc phân phối vaccine COVID-19 dựa trên silica bằng việc sử dụng mRNA/DNA mã hóa kháng nguyên protein đã được tiến hành bởi Công ty Dược N4-Pharma và ghi nhận nhiều kết quả khả quan (8). Hệ thống phân phối này có tên gọi là Nuvec có chức năng mang và vận chuyển các mRNA/DNA vào bên trong tế bào. Cụ thể, vật liệu silica được thiết kế để gắn polyethyleneimine (PEI) tạo nên bề mặt có thể liên kết với các mRNA/DNA cũng như bảo vệ các phân tử này dưới tác động của các enzyme nuclease bên trong cơ thể. Các hệ thống Nuvec sẽ đi vào trong tế bào thông qua các túi nhập bào endosome. Môi trường acid trong endosome kích thích sự giải phóng mRNA/DNA bám trên silica. Sau đó, các quá trình phiên mã hay dịch mã được diễn ra để biểu hiện protein kháng nguyên và trình diện lên bề mặt tế bào, dẫn đến hoạt hóa các tế bào T (Hình 2). Các hệ thống Nuvec không xảy ra bất kỳ phản ứng viêm nào tại vị trí tiêm cũng như không xảy ra các tác dụng phụ không mong muốn. Nhìn chung, hệ thống Nuvec rất tiềm năng để phân phối vaccine COVID-19, mặc dù vậy vẫn cần thêm nhiều nghiên cứu và đánh giá để ứng dụng sản phẩm vào trong lâm sàng.
 

Các ứng dụng tiềm năng khác của silica trong phòng chống COVID-19
Bên cạnh các nghiên cứu về khả năng ứng dụng của vật liệu silica trong phân phối vaccine COVID-19, các ứng dụng khác của silica trong phòng chống COVID-19 như phòng ngừa, phát hiện và điều trị cũng được đánh giá là tiềm năng (11). Vật liệu silica có thể được dùng để vô hiệu hóa virus, từ đó ứng dụng trong việc sản xuất khẩu trang, quần áo bảo hộ, giày dép cũng như các vật dụng dùng trong y tế. Trong chiến lược phát hiện virus SARS-CoV-2, silica có thể gắn kháng thể đánh dấu huỳnh quang đặc hiệu với virus và chúng sẽ phát quang khi tiếp xúc trực tiếp với sinh phẩm của người nhiễm bệnh. Bên cạnh đó, vật liệu silica có thể vận chuyển các loại thuốc trị COVID-19 vào bên trong các tế bào phế nang nhằm hỗ trợ công tác điều trị. Không chỉ vậy, quá trình phân phối thuốc trị liệu qua đường miệng như molnupiravir dựa trên silica cũng là chiến lược tiềm năng trong điều trị COVID-19 (12). Nhìn chung, nhiều ứng dụng tiềm năng khác nhau của silica có thể được thực hiện nhằm giảm thiểu sự lây nhiễm do COVID-19 trong cộng đồng và nâng cao hiệu quả trong điều trị.

Kết luận
Trên chặng đường tìm kiếm chiến lược phòng, chống COVID-19, chiến lược phân phối vaccine dựa trên vật liệu silica đang được hy vọng là mang lại kết quả vượt trội về mức độ an toàn và hiệu quả. Bên cạnh đó, các ứng dụng khác của silica cho các công tác phòng chống COVID-19 như theo dõi, điều trị mang lại rất nhiều cơ hội để phát triển. Trong tương lai, chiến lược dựa trên silica mang đầy triển vọng và tiềm năng trong cuộc chiến chống lại COVID-19 nói riêng và các bệnh trong tương lai nói chung, từ đó mang lại cuộc sống bình thường và ổn định cho mỗi người dân.

Tài liệu tham khảo
1.    Countries where COVID-19 has spread 2021 [Available from: //www.worldometers.info/coronavirus/countries-where-coronavirus-has-spread/.
2.    32 tỉnh, thành ghi nhận 3718 ca COVID-19 trong ngày 17/7  [Available from: //congan.com.vn/doi-song/suc-khoe/32-tinh-thanh-ghi-nhan-3718-ca-covid-19-trong-ngay-177_116435.html.
3.    Hoàn thành 50% giai đoạn ba thử nghiệm vắc xin Nano Covax  [Available from: //www.rfa.org/vietnamese/news/vietnamnews/nanocovax-vaccine-half-way-through-phase-3-trial-07162021085934.html.
4.    CFR - Code of Federal Regulations Title 21  [Available from: //www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm.
5.    Our diatom research is focused on the pursuit of comparative biology: the systematics, evolution and biogeography of freshwater diatoms  [Available from: //www.nhm.ac.uk/our-science/our-work/biodiversity/diatom-research.html.
6.    Marine diatoms  [Available from: //www.sciencephoto.com/media/73148/view/marine-diatoms.
7.    Rabi FA, Al Zoubi MS, Kasasbeh GA, Salameh DM, Al-Nasser AD. SARS-CoV-2 and Coronavirus Disease 2019: What We Know So Far. Pathogens (Basel, Switzerland). 2020;9(3).
8.    Theobald N. Emerging vaccine delivery systems for COVID-19: Functionalised silica nanoparticles offer a potentially safe and effective alternative delivery system for DNA/RNA vaccines and may be useful in the hunt for a COVID-19 vaccine. Drug discovery today. 2020;25(9):1556-8.
9.    Navarro-Tovar G, Palestino G, Rosales-Mendoza S. An overview on the role of silica-based materials in vaccine development. Expert review of vaccines. 2016;15(11):1449-62.
10.    NANOCOVAX  [Available from: //nanogenpharma.com/products/nanocovax-141.html.
11.    Singh P, Singh D, Sa P, Mohapatra P, Khuntia A, S KS. Insights from nanotechnology in COVID-19: prevention, detection, therapy and immunomodulation. Nanomedicine (Lond). 2021;16(14):1219-35.
12.    Fischer W, Eron JJ, Holman W, Cohen MS, Fang L, Szewczyk LJ, et al. Molnupiravir, an Oral Antiviral Treatment for COVID-19. medRxiv : the preprint server for health sciences. 2021.