Châu Ngọc Trọng Nghĩa, Lê Nguyễn Thiên Hân, Lê Thị Ngọc Tâm,
Nguyễn Thị Bảo Anh, Nguyễn Minh Hiền, Lê Minh Trí, Khoa Y ĐHQG-HCM
---------

Đặt vấn đề

Thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs) được sử dụng phổ biến trong giảm đau và điều trị viêm nhiễm. Cơ chế hoạt động chính của NSAIDs là ức chế enzym cyclooxygenase (COX) gồm COX-1 và COX-2, ngăn sự chuyển hóa acid arachidonic thành prostaglandin (PG) - sản phẩm tổng hợp của các tế bào viêm cấp tính và mạn tính [1]. 

Tuy nhiên, thời gian đầu của đại dịch COVID-19 đã dấy lên những nghi vấn về việc sử dụng NSAIDs, đặc biệt là ibuprofen để điều trị bệnh nhân COVID-19, do có thể làm trầm trọng thêm các triệu chứng [2]. Vì thế, các cơ quan quản lý đã kêu gọi các cuộc điều tra về mối quan hệ giữa NSAIDs và tình trạng chuyển biến nặng ở bệnh nhân mắc COVID-19. Một số nghiên cứu gần đây được thực hiện trên các quần thể khác nhau đã cho thấy không có sự liên quan giữa việc sử dụng NSAIDs với tỷ lệ nhập viện và diễn tiến bệnh xấu hơn [3-9]. Trong cộng đồng, dữ liệu theo dõi không cho thấy sử dụng NSAIDs trên bệnh nhân COVID-19 làm gia tăng nguy cơ nhập viện [3, 7, 10]. Dữ liệu về bệnh nhân COVID-19 nhập viện khan hiếm hơn nhưng cũng cho thấy việc sử dụng NSAIDs không làm diễn tiến bệnh xấu hơn so với khi không sử dụng NSAIDs [6-8].

Trước đây, NSAIDs đã được chứng minh có thể làm giảm các triệu chứng nhiễm trùng đường hô hấp, giảm phù phổi, rò rỉ nội mạc cũng như làm giảm mức độ nghiêm trọng của hội chứng suy hô hấp cấp tính. Điều này có thể gợi ý cho việc sử dụng NSAIDs trong điều trị bệnh nhân COVID-19 [11-13]. Vì vậy, Drake và cộng sự ngay từ những ngày đầu của đại dịch đã tìm hiểu vai trò NSAIDs trong điều trị bệnh nhân COVID-19 bằng một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu ghép cặp quy mô lớn. Trong bài viết này, chúng tôi sẽ tóm tắt những kết quả nghiên cứu chính của Drake “Non-steroidal anti-inflammatory drug use and outcomes of COVID-19 in the ISARIC Clinical Characterisation Protocol UK cohort: a matched, prospective cohort study” [14] được đăng trên tạp chí , tập số 3: e498–506, công bố online ngày 7/5/2021 để tìm hiểu rõ hơn vai trò và hiệu quả của NSAIDs trong điều trị bệnh nhân COVID-19.

Thiết kế nghiên cứu và đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng của nghiên cứu là tất cả bệnh nhân ở mọi độ tuổi, nhập viện do nhiễm hoặc nghi nhiễm cao với SARS-CoV-2 từ ngày 17/1/2020 đến ngày 10/8/2020 và đều được xét nghiệm RT-PCR. Các ca nghi nhiễm cao cũng được đưa vào nghiên cứu vì SARS-CoV-2 là virus mới tại thời điểm đề cương nghiên cứu bắt đầu có hiệu lực. Những bệnh nhân đã hồi phục hoặc xuất viện được loại trừ khỏi nghiên cứu. Nghiên cứu được tiến hành theo Đề cương đặc điểm lâm sàng (CCP) của Hiệp hội Quốc tế về Nhiễm trùng hô hấp cấp nặng và các bệnh nhiễm trùng mới nổi (ISARIC), chấp thuận bởi Ủy ban Đạo đức Nghiên cứu Oxford C Trung Nam nước Anh và Ủy ban Đạo đức Nghiên cứu Scotland A.

Quy trình nghiên cứu

Dữ liệu bệnh nhân được thu thập ở nhiều mốc thời gian khác nhau bao gồm ngày nhập viện, ngày nằm viện (ngày 1, 3, 6 và 9) và ngày xuất viện. Các dữ liệu thu thập bao gồm độ tuổi, giới tính, tiền sử bệnh hen suyễn, các bệnh mạn tính, HIV/AIDS, bệnh ác tính, bệnh gan, béo phì, rối loạn thấp khớp và tiền sử hút thuốc theo mẫu báo cáo và lưu trữ trên cơ sở dữ liệu trực tuyến Research Electronic Data Capture. Các chỉ số sinh lý cơ thể lúc nhập viện cũng được ghi nhận theo hướng dẫn của NEWS2 và qSOFA [15, 16]. 

Thuốc đang sử dụng hoặc sử dụng trong vòng hai tuần trước lúc nhập viện cũng được ghi lại. Nhóm sử dụng NSAIDs gồm những bệnh nhân sử dụng thuốc generic hoặc biệt dược gốc có tại Anh, được xác định bằng cách sử dụng dịch vụ cập nhật dữ liệu phân phối Technology Reference NHS và đối chiếu với các thuốc trong cơ sở dữ liệu nghiên cứu. Phơi nhiễm với NSAIDs được định nghĩa là sử dụng thuốc ức chế COX không chọn lọc hoặc ức chế COX-2 chọn lọc. Các NSAID sử dụng tại chỗ cũng như aspirin không nằm trong mục tiêu của nghiên cứu này vì aspirin thường được sử dụng để điều trị và phòng ngừa các bệnh khác.

Mục tiêu nghiên cứu

Tiêu chí chính là số ca bệnh tử vong tại bệnh viện (bao gồm các ca chăm sóc giảm nhẹ). Tiêu chí phụ bao gồm các ca nhập viện chăm sóc đặc biệt, thở máy xâm lấn, thông khí không xâm lấn, thở oxy bổ sung và tổn thương thận cấp. Các bệnh nhân nhập viện sau ngày 3/8/2020 không được tính vào nghiên cứu 

Phân tích thống kê

Dữ liệu phân loại được trình bày dưới dạng tần số và tỷ lệ phần trăm. Các biến phân phối chuẩn được trình bày ở dạng số trung bình (SD) và các biến không phân phối chuẩn được trình bày ở dạng số trung vị (IQR). Phép kiểm χ2 được sử dụng để so sánh các dữ liệu phân loại. Nếu có 1 giá trị tần suất kỳ vọng ≤ 5, thì sử dụng phép kiểm Fisher. Các biến liên tục được so sánh bằng phép kiểm Welch’s t-test (phân phối chuẩn hay không chuẩn?) hoặc Kruskall-Wallis (phân phối chuẩn hay không chuẩn?)

Nghiên cứu sử dụng phương pháp ghép điểm xu hướng (PSM) để đánh giá hiệu quả điều trị của NSAIDs. Các bệnh nhân được điều trị bằng NSAIDs được ghép cặp (1:1) với bệnh nhân không sử dụng NSAIDs dựa vào sự tương đồng về độ tuổi, giới tính, dân tộc, bệnh nền và kết quả hướng đến [17]. Hiệu lực điều trị được ước tính bằng tỷ số chênh (odds ratios-ORs) ứng với khoảng tin cậy 95% (CI 95%). 

Bốn phân tích độ nhạy được thực hiện độc lập với nhau. Đầu tiên, phân tích trên các bệnh nhân chỉ sử dụng NSAIDs không phải ibuprofen vì các thuốc này cần phải kê đơn và sử dụng trong thời gian dài hơn so với ibuprofen. Phân tích tiếp theo trên nhóm bệnh nhân nhập viện ít nhất 7 ngày sau khi bắt đầu có triệu chứng (nhằm loại trừ yếu tố nhiễm trùng bệnh viện) để điều tra liệu NSAIDs gây ảnh hưởng như thế nào. Sau đó, phân tích tập trung ở các bệnh nhân bị thấp khớp vì bệnh này thông thường phải điều trị bằng NSAIDs lâu dài hơn khi sử dụng NSAIDs với mục đích giảm đau. Phân tích độ nhạy thứ tư nhằm kiểm tra liệu tử vong có ảnh hưởng đến kích thước của cỡ mẫu (magnitude of effect size)

Kết quả

Từ ngày 17/1/2020 đến 10/8/2020, nghiên cứu đã tiến hành trên 78.674 bệnh nhân tại 255 cơ sở y tế trên nước Anh, Scotland và xứ Wales với khoảng 60% trường hợp nhập viện vì COVID-19 (Hình 1). Trong nghiên cứu này, 4.211 bệnh nhân (tương ứng với 5,8%) ghi nhận có sử dụng NSAIDs thường xuyên trước khi nhập viện. Trong nhóm dữ liệu không ghép cặp, phần lớn bệnh nhân sử dụng NSAIDs là nữ giới và có mắc bệnh thấp khớp trước đó.