Tên đề tài luận án: Đánh giá giá trị chẩn đoán và theo dõi điều trị trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB và IV bằng xét nghiệm đột biến gen EGFR huyết tương
Ngành: Sinh lý học Người và Động vật
Mã số ngành: 62420104
Họ tên nghiên cứu sinh: Phan Thanh Thăng
Khóa đào tạo: 2016
Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Nguyễn Trường Sơn, 2. TS. Trần Bích Thư
Cơ sở đào tạo: Trường Đại học Khoa học Tự Nhiên, ĐHQG.HCM
1. Tóm tắt luận án 
Nhờ hiệu quả điều trị vượt trội so với hóa trị cổ điển, các thuốc nhắm đích đột biến EGFR (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor - EGFR TKI) như erlotinib hay gefitinib là lựa chọn ưu tiên trong điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) theo khuyến cáo. Theo đó, bệnh nhân cần được sinh thiết để lấy mẫu mô làm xét nghiệm tìm đột biến EGFR kiểu nhạy thuốc như EGFRE19del và EGFRL858R. Đáng tiếc là không phải trường hợp nào cũng đủ điều kiện sinh thiết trong khi tỷ lệ thất bại của thủ thuật có thể tới 20%, kèm theo nhiều nguy cơ biến chứng nguy hiểm. Trường hợp đã sinh thiết được, có EGFR+ và điều trị với EGFR TKI thế hệ một nhưng kháng trị, bệnh nhân cần được sinh thiết lại để làm xét nghiệm tìm đột biến EGFRT790M thứ phát (nguyên nhân gây kháng thuốc phổ biến nhất) trước khi chuyển hướng điều trị với các thuốc thế hệ ba như osimertinib theo khuyến cáo. Vấn đề là, sinh thiết lại thực sự rất khó khăn. Xét nghiệm EGFR huyết tương có thể là giải pháp thay thế khi không có được mẫu mô, nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhạy và độ tương đồng kết quả của xét nghiệm này so với trong mẫu mô rất khác biệt giữa các quốc gia, khu vực; trong khi vẫn chưa có quy trình chuẩn hóa được khuyến cáo bởi Tổ chức Y tế thế giới. Ngoài ra, chưa có đồng thuận về việc sử dụng xét nghiệm này trong đánh giá đáp ứng với EGFR TKI và tiên lượng sống còn trên lâm sàng. Nghiên cứu này nhằm giải quyết các vấn đề nêu trên bằng dữ liệu thực tế, với các kết quả đạt được như sau:
- So với trong mẫu mô, xét nghiệm EGFR huyết tương đạt độ tương đồng kết quả 86,0%, độ nhạy 70,2%, độ đặc hiệu 98,3%, giá trị tiên đoán dương tính 97,1%, và giá trị tiên đoán âm tính 80,8%. Độ tương đồng kết quả đạt 93,5% cho kiểu đột biến EGFRE19del và 94,4% cho kiểu đột biến EGFRL858R; độ nhạy được cải thiện hơn ở bệnh nhân chưa can thiệp bằng phẫu thuật hoặc/và hóa, xạ trị (82,8%) và ở trường hợp không hút thuốc lá (81,3%);
- Sự biến mất của đột biến EGFR (EGFRE19del, EGFRL858R) trong huyết tương sau điều trị là tín hiệu dự báo khả năng đáp ứng thuốc tốt; ngược lại, việc duy trì tình trạng EGFR+ hoặc tái xuất hiện trong huyết tương là tín hiệu xấu, gợi ý khả năng kháng trị sớm với erlotinib hay gefitinib;
- Đột biến EGFRT790M thứ phát được ghi nhận trong huyết tương của 53,9% trường hợp UTPKTBN người Việt Nam kháng trị với EGFR TKI thế hệ một, làm căn cứ bệnh học phân tử để chuyển hướng điều trị với các thuốc thế hệ ba như osimertinib theo khuyến cáo;
- Đột biến EGFR huyết tương lúc phát hiện bệnh là yếu tố tiên lượng độc lập cho sống còn không bệnh khi điều trị với EGFR TKI thế hệ một (xác suất kháng trị sớm khi EGFR+ trong cả mẫu mô và huyết tương là 72%); EGFR huyết tương sau điều trị (EGFRE19del, EGFRL858R) là yếu tố tiên lượng độc lập cho sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ (xác suất kháng trị và tử vong sớm khi EGFR+ trở lại là 100%);
Tóm lại, kết quả nghiên cứu cho thấy xét nghiệm EGFR huyết tương bằng kỹ thuật scorpion ARMS hoàn toàn ứng dụng được trong thực tế để thay thế cho xét nghiệm EGFR mô trong chẩn đoán ban đầu; và là xét nghiệm rất có giá trị trong đánh giá đáp ứng với EGFR TKI thế hệ một và quyết định điều trị với EGFR TKI thế hệ ba, đồng thời giúp tiên lượng sống còn trên lâm sàng.
2. Những kết quả mới của luận án 
- Nghiên cứu đã xác lập giá trị thực nghiệm xét nghiệm EGFR huyết tương trên bệnh nhân UTPKTBN người Việt Nam, và ghi nhận độ nhạy xét nghiệm bị ảnh hưởng bởi điều trị can thiệp như phẫu thuật hoặc/và hóa, xạ trị, và thói quen hút thuốc lá; giúp lựa chọn thời điểm xét nghiệm phù hợp nhất;
- Xác lập tỷ lệ đột biến EGFRT790M thứ phát trong huyết tương bệnh nhân UTPKTBN người Việt Nam kháng EGFR TKI thế hệ một (53,9%);
- Khẳng định vai trò của xét nghiệm EGFR huyết tương trong đánh giá đáp ứng với EGFR TKI thế hệ một, và giá trị tiên lượng lâm sàng UTPKTBN bằng phân tích đa biến với thuật toán thống kê mạnh (BMA).
3. Các ứng dụng/ khả năng ứng dụng trong thực tiễn hay những vấn đề còn bỏ ngỏ cần tiếp tục nghiên cứu
Trên cơ sở kết quả đạt được từ nghiên cứu, kỹ thuật xét nghiệm EGFR huyết tương đã được xem xét thông qua bởi Hội đồng khoa học kỹ thuật mới tại bệnh viện Chợ Rẫy để ứng dụng trên lâm sàng phục vụ chẩn đoán, điều trị bệnh UTPKTBN. Vấn đề cần được mở rộng trong nghiên cứu tiếp theo:
- Thiết lập mô hình phân tích đa biến gồm các bất thường khác trong huyết tương như đột biến KRAS, NRAS, BRAF, TP53, PIK3CA, CDK6, CDKN2A/B, HER2, MET… để đánh giá vai trò tiên lượng của EGFR huyết tương khi điều trị với EGFR TKI. Trong đó, kỹ thuật giải trình tự sâu (deep sequencing) nên được sử dụng để đạt độ nhạy phân tích cao và ưu thế trong phân tích đồng thời nhiều gen.