Tên đề tài luận án: Nghiên cứu mô hình ức chế Acetyl-CoA Carboxylase trong điều trị hội chứng chuyển hóa axit béo bằng các phương pháp hóa tin.
Ngành: Hóa lý thuyết và Hóa lý
Mã số ngành: 62440119
Họ tên nghiên cứu sinh: Nguyễn Trương Công Minh
Khóa đào tạo: 2015
Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Bùi Thọ Thanh – PGS.TS.BS. Lê Xuân Trường
Cơ sở đào tạo: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên- ĐHQG.HCM.
1. Tóm tắt nội dung luận án
Hội chứng chuyển hóa là hệ lụy của việc tích tụ axit béo dư thừa trong cơ thể, gây ra các rối loạn chuyển hóa, có liên quan đến vai trò của 2 dạng đồng phân acetyl-CoA carboxylase (ACC), ACC1 và ACC2. Luận án nghiên cứu mô hình ức chế enzyme gồm: khảo sát hướng tương tác, vị trí gắn kết ưu tiên các ligand trên 2 đồng phân, sự thay đổi cấu dạng phức enzyme-ligand trong điều kiện cơ bản của môi trường cơ thể (nhiệt độ 37oC, dung môi nước) và mối quan hệ định lượng cấu trúc – hoạt tính giữa các ligand ức chế hoạt động sinh tổng hợp axit béo của enzyme.
2. Những kết quả mới của luận án
- Ligand có gắn kết với càng nhiều tâm axit amin quan trọng thì hoạt tính ức chế càng có xu hướng tăng. Tâm axit amin có vai trò chủ yếu trên ACC1 gồm: PRO538, GLU602, VAL446, LYS423, ILE358, VAL481, TRP246 và GLU351. Tâm axit amin có vai trò chủ yếu trên ACC2 gồm: LEU2229, ALA1964, LYS1967, VAL1968, ALA2125, VAL2128, ARG2158, ALA1833, MET379, VAL648, MET594, TRP681, PHE704, PRO590, GLU593, PRO583 và LYS385. Vùng gắn kết ưu tiên của ligand trên ACC1 theo thứ tự axit amin 152 tới 643, 1632 tới 2100. Vùng gắn kết ưu tiên của ligand trên ACC2 theo thứ tự axit amin 270 tới 704, 1831 tới 2299.
- Trong mô phỏng môi trường cơ thể, các ligand càng ít xảy ra tương tác va chạm lập thể và càng dễ tạo thành 4 loại liên kết: liên kết hydrogen, Pi-Alkyl, Pi-Cation và Alkyl-Alkyl với các phần tử axit amin thuộc enzyme thì hoạt tính ức chế sẽ có xu hướng tăng.
- Trong khảo sát QM/MM và xây dựng mô hình QSAR: Trường hợp ACC1: kích thước phân tử ligand càng lớn, hoạt tính ức chế càng có xu hướng giảm. Các ligand có khả năng tạo được liên kết hydrogen, có sự tương tác electron giữa hệ thống Pi của vòng thơm thuộc ligand với các phần tử axit amin thuộc enzyme thì hoạt tính ức chế sẽ có xu hướng tăng. Cấu trúc ligand có hoạt tính ức chế càng cao với các đặc điểm: số lượng vòng thơm càng nhiều, số lượng nguyên tử O càng nhiều. Trường hợp ACC2: các ligand có sự tương tác giữa các nhóm C=O, C=N, cặp electron p tham gia cộng hưởng trên các liên kết peptid thuộc ligand với các phần tử axit amin thuộc enzyme thì hoạt tính ức chế sẽ có xu hướng tăng. Cấu trúc ligand có hoạt tính ức chế càng cao với các đặc điểm: số nhóm C=O hoặc C=N càng nhiều, số lượng nguyên tử có độ âm điện Sanderson lớn (O>N>S) càng nhiều và chênh lệch độ âm điện Sanderson giữa các nguyên tử xen kẽ bậc 1 nhỏ (càng nhiều cấu trúc N-X-H do O-X-H > N-X-H).
3. Các ứng dụng/ khả năng ứng dụng trong thực tiễn hay những vấn đề còn bỏ ngỏ cần tiếp tục nghiên cứu
- Nghiên cứu này đã ứng dụng các phương pháp hóa tin để mô phỏng mô hình ức chế acetyl-CoA carboxylase (ACC) bởi các yếu tố ức chế, nhằm phát hiện và sàng lọc các hợp chất có triển vọng ứng dụng cao trong hóa dược bào chế thuốc điều trị hội chứng chuyển hóa axit béo (MetS). Các nghiên cứu trước đây thường chỉ sử dụng mô hình truyền thống để khảo sát các chất ức chế trên đối tượng động vật, vi khuẩn, hoặc nấm men, cần nhiều thời gian và chi phí.
- Định hướng phát triển của nghiên cứu là mở rộng khảo sát độc tính của hợp chất ức chế, kết hợp xây dựng các mô hình mô phỏng tương tác in vivo chi tiết hơn, tạo cơ sở tiến hành các thử nghiệm tiền lâm sàng trong tổng hợp thuốc mới.