Nguyễn Thị Yến Nhi, Nguyễn Thanh An, Phạm Tấn Thi, Trường Đại học Bách khoa, ĐHQG-HCM
Nguyễn Minh Hiền, Khoa Y, ĐHQG-HCM
---------

Sự bùng phát đại dịch COVID-19 đã và đang ảnh hưởng mạnh mẽ đến hệ thống chăm sóc sức khỏe cũng như cuộc sống của mọi người trên toàn thế giới. Việc phát hiện sớm các cá nhân nhiễm SARS-CoV-2 được xem là yếu tố cơ bản trong việc ngăn chặn sự lây lan dịch bệnh. Hiện nay ba phương pháp chính đang được sử dụng là xét nghiệm sinh học phân tử hay còn gọi là xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR – Polymerase Chain Reaction), xét nghiệm kháng thể và xét nghiệm nhanh kháng nguyên SARS-CoV-2. Mỗi phương pháp đều cho thấy độ đặc hiệu và độ nhạy cao, song vẫn tồn tại một số khiếm khuyết như thời gian trả kết quả chậm (1-2 ngày) đối với PCR, yêu cầu về mặt hậu cần phức tạp đối với xét nghiệm nhanh [1, 2]. Thêm vào đó, quy trình lấy mẫu xét nghiệm hiện nay được cho là gây khó chịu cho bệnh nhân và vẫn có thể bỏ sót các khu vực có tải lượng virus cao dẫn đến cho kết quả âm tính giả. Ngoài ra, các xét nghiệm PCR và xét nghiệm nhanh được cho là có hiệu suất kém đối với các trường hợp mẫu bệnh phẩm có tải lượng virus quá thấp [1, 2].

Mức độ lây nhiễm COVID-19 với biến chủng Delta trong cộng đồng hiện đang diễn ra vô cùng nhanh chóng và diễn biến phức tạp. Nhằm nâng cao hiệu quả và giảm thiểu khó khăn trong việc kiểm soát dịch bệnh, nhu cầu phát triển một phương pháp xét nghiệm mới vừa đảm bảo độ chính xác vừa nhanh chóng, rẻ tiền, dễ sử dụng để sàng lọc trước hoặc loại trừ trường hợp nhiễm ở giai đoạn sớm hơn, ngay cả trước khi xuất hiện các triệu chứng đang trở nên hết sức cần thiết. Bên cạnh đó, hiện nay 2 con đường lây nhiễm chính của virus COVID-19 đã được xác định là thông qua tiếp xúc trực tiếp và lây qua đường không khí  [3-5]. Dựa trên các cơ sở đó phương pháp phát hiện COVID-19 thông qua hơi thở đang được quan tâm và một vài nghiên cứu đã được thực hiện và công bố.

Sự lây nhiễm qua không khí của SARS-CoV-2

Một số người vẫn nhầm tưởng rằng bệnh nhiễm trùng đường hô hấp do virus SARS-CoV-2 gây ra chỉ lây truyền từ người sang người hoặc thông qua tiếp xúc với các bề mặt nhiễm virus (Hình 1A) [6, 7]. Tuy nhiên, thực tế cho thấy tiếp xúc trực tiếp không phải là phương thức duy nhất để lây lan virus mà các giọt nhỏ chứa virus do người nhiễm thở ra cũng góp phần trong việc lây lan nhanh chóng [8-11].

Hai yếu tố được xem xét trong đánh giá sự lây truyền qua đường không khí là tải lượng virus trong các giọt nước bọt, chất nhầy và tỷ lệ sống sót của SARS-CoV-2 trong môi trường [12, 13]. Xét đến yếu tố tải lượng virus trong trường hợp cụ thể như hắt hơi và ho, những giọt nước bọt lớn và những giọt nhỏ từ màng nhầy giải phóng vào môi trường tạo thành nguy cơ lây nhiễm cao. Nguy cơ này liên quan đến tải lượng virus trong một giọt cũng như số lượng giọt và sự khuếch tán của chúng trong môi trường. Một số nghiên cứu cho thấy số lượng giọt được thải ra trong quá trình ho hoặc hắt hơi nhiều hơn so với khi thở bình thường và các giọt có kích thước đủ nhỏ (<5 mm) để duy trì trong không khí nhiều giờ liền [14]. Khi những người bị nhiễm bệnh ho hoặc hắt hơi, các giọt bắn chứa SARS-CoV-2 sẽ được giải phóng. Các giọt có kích thước lớn hơn (> 5–10 μm) rơi trên các bề mặt gần đó, trong khi những giọt nhỏ (khoảng 1 μm) có thể vẫn trong không khí dưới dạng các giọt dịch siêu nhỏ lơ lửng (aerosol) và được người khác hít vào (lây truyền từ môi trường sang người) như minh họa trong hình 1B [7]. Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng một cái hắt hơi và ho điển hình có thể chứa 40.000 và 3.000 giọt tương ứng, dẫn đến sự lây lan của 10.000 đến 2 × 10⁸ virosome, tùy thuộc vào tải lượng virus của người mang mầm bệnh [16, 17]. Một yếu tố quan trọng khác ảnh hưởng đến sự lây truyền qua đường không khí là tỷ lệ sống sót của virus trong môi trường. Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành nhằm khảo sát yếu tố này và kết quả cho thấy virus SARS-CoV-2 có khả năng duy trì sức sống trong thời gian dài bên ngoài cơ thể, ngay cả trong điều kiện môi trường khắc nghiệt [18].

Vậy đối với những người nhiễm không có triệu chứng ho hay hắt hơi thì họ lây nhiễm như thế nào và làm thế nào để họ tạo ra aerosol? Để trả lời cho câu hỏi này, nhóm nghiên cứu của Anfinrud Philip và cộng sự đã dùng các phương pháp laser đơn giản để hình ảnh hóa các giọt chất lỏng trong miệng tạo ra trong quá trình nói [22]. Kết quả cho thấy các giọt có đường kính 20–500 μm và nhỏ hơn trong khi thở, chúng không dễ lắng đọng và sẽ khuếch tán trong không khí, đặc biệt nguy hiểm trong quá trình lây lan COVID-19. Mặt khác, Schijven và cộng sự [21] đã phát triển một phương pháp để ước tính ô nhiễm trong không khí với các hạt SARS-CoV-2 khi nói, ho và hắt hơi trong môi trường trong nhà (Hình 1C). Nghiên cứu của họ cho thấy xác suất lây nhiễm liên quan chặt chẽ đến nồng độ virus (1% xác suất bị nhiễm nếu nồng độ <10⁵/mL). Ngoài ra, một nghiên cứu khác của Netz và cộng sự [23] đã phát triển một phương trình mô tả đặc điểm vật lý của các giọt chứa SARS-CoV-2 được tạo ra trong khi nói, phụ thuộc vào một số thông số (kích thước, độ ẩm tương đối, nhiệt độ). Kết quả cho thấy rằng khi nói, nồng độ virion thở ra tăng lên, với sự gia tăng kích thước giọt từ 3 đến 2 × 10⁵ virion mỗi phút tương ứng với kích thước giọt từ 1 đến 40 μm. Mặc dù các thử nghiệm khác nhau nhưng kết quả đều cho thấy rằng có hàng ngàn virion được phát ra từ những người bị nhiễm bệnh trong quá trình giao tiếp cũng như thở bình thường. Qua đó, có thể thấy rằng phát hiện COVID-19 thông qua xét nghiệm hơi thở là rất quả quan.

Phát hiện COVID-19 qua hơi thở

Virus SARS-CoV-2 có mặt trong không khí [25-28] và các vật thể có thể ảnh hưởng đến môi trường không khí xung quanh như quạt thông gió [29] hoặc trên bề mặt sàn nhà bệnh viện [29], chủ yếu là do chúng có thể tồn lại trong không khí tối đa đến 3 giờ [29, 30]. Ma và cộng sự đã thực hiện phân tích hơi thở của bệnh nhân COVID-19 và kết quả cho thấy mỗi giờ trong hơi thở của bệnh nhân có đến hàng triệu bản sao của virus [25]. Ngoài ra, tỷ lệ phát hiện virus trong mẫu hơi thở (26,9%, n = 52) cao hơn so với mẫu xét nghiệm bề mặt (5,4%, n = 242) và không khí (3,8%, n = 26) [25]. Tuy nhiên, để phát hiện virus trực tiếp từ hơi thở cần phải thu thập mẫu trong thời gian dài bằng một phương pháp và công nghệ đặc hiệu gọi là phương pháp ngưng tụ hơi thở (EBC – Exhaled Breath Condensate). Như được mô tả trong nhiều nghiên cứu gần đây, việc thu thập và phân tích pha lỏng của hơi thở có thể giúp phát hiện trực tiếp các phân tử không bay hơi như RNA, DNA, vi sinh vật và virus [31]. Một ưu điểm của phương pháp EBC là có thể làm tích tụ virus, các sản phẩm phụ chuyển hóa của virus trong hơi thở cũng như các giọt bắn hoặc các aerosol đến ngưỡng có thể phát hiện được. Điều này có thể giải quyết được vấn đề tải lượng virus thấp trong hơi thở. Một thiết bị thu thập mẫu EBC hiệu quả được đánh giá dựa trên 2 thông số: (1) số hạt thu được so với tổng lượng hạt trong không khí; (2) phần virus còn tồn tại sau khi thu thập. Các bộ lọc đặc biệt được thiết kế để tách các aerosol ra khỏi hơi thở bằng cách sử dụng tĩnh điện. Hạn chế của phương pháp này là mẫu aerosol được thu thập thường thấp khoảng 1 mL [32] và quá trình thu thập mẫu bị ảnh hưởng bởi phương pháp thở điển hình như độ sâu của hơi thở. Vì tải lượng virus trong hơi thở rất thấp nên việc tiến hành thu thập mẫu cần phải được thực hiện trong thời gian dài (30 phút) để thu được lượng mẫu đạt chuẩn [33].

Các nghiên cứu về hơi thở cho thấy rằng sự nhiễm trùng có thể gây ra sự biến đổi của hệ vi sinh vật trong phổi và hậu quả là dẫn đến sự biến đổi của các chất chuyển hóa trong hơi thở. Các hợp chất hữu cơ dễ bay hơi (VOC – Volatile Organic Compounds) trong hơi thở có thể được sử dụng để chẩn đoán nhiễm COVID-19 [31, 34]. Nghiên cứu của Grassin-Delyle và cộng sự đã thực hiện đo VOC trong hơi thở của bệnh nhân COVID-19 và so sánh dấu hiệu này với những bệnh nhân có hội chứng suy giảm hô hấp khác [35]. Kết quả cho thấy VOC giữa hai nhóm có sự khác biệt và có thể được sử dụng để phân biệt bệnh nhân COVID-19 với độ chính xác cao. Cơ sở lý luận của cách tiếp cận này dựa trên những phát hiện cho thấy rằng các tác nhân virus và phản ứng của cơ thể, cụ thể là hệ thống miễn dịch đối với các tác nhân này sẽ tạo ra VOC trong hơi thở [36, 37]. Sự hiện diện của VOC trong hơi thở xuất hiện trong giai đoạn đầu của quá trình nhiễm trùng, do đó phục vụ cho việc phát hiện sớm COVID-19. Bốn VOC điển hình nhất cho COVID-19 là methylpent-2-enal, 2,4-octadiene 1-chloroheptane và nonanal với nồng độ trong khoảng 10 đến 250 ppb. Các đánh giá toàn diện về tiềm năng của VOC như một dấu ấn sinh hóa để chẩn đoán bệnh cũng đã được công bố gần đây [34, 36, 37].

Tháng 3 năm 2020, Haick và các cộng sự đã hoàn thành một nghiên cứu lâm sàng thực hiện tại Vũ Hán, Trung Quốc (IRB: ChiCTR2000030556) bao gồm lấy mẫu bằng thiết bị phân tích hơi thở dựa trên một loạt các cảm biến hóa học làm bằng các hạt nano vàng được biến đổi phân tử kết hợp với phương pháp học máy như mô tả trong hình 2. Đối tượng nghiên cứu bao gồm 41 bệnh nhân dương tính với COVID-19, 14 bệnh nhân COVID-19 không triệu chứng và 47 người thuộc nhóm đối chứng. Bệnh nhân dương tính COVID-19 được lấy mẫu hai lần: trong thời gian tiến triển bệnh và sau khi được chữa khỏi. Mô hình Discriminant Factor Analysis đã được xây dựng và đào tạo để phân biệt giữa các nhóm khác nhau. Kết quả phân biệt giữa nhóm bệnh nhân COVID-19 dương tính với nhóm đối chứng có độ chính xác là 76% và độ nhạy 100%; phân biệt nhóm bệnh nhân COVID-19 dương tính so với COVID-19 âm tính đạt độ chính xác 95% và độ nhạy 100%; và bệnh nhân COVID-19 dương tính trước và sau khi chữa khỏi có độ chính xác 88% và độ nhạy 83% (Hình 2) [38].

Kết luận và triển vọng trong tương lai

Đại dịch COVID-19 đã khiến toàn thế giới phải đối mặt với những thách thức lớn trong việc chẩn đoán nhanh và giám sát sự bùng phát dịch. Các phương pháp tiếp cận dựa trên các mục tiêu cụ thể như xét nghiệm PCR mặc dù có thể được áp dụng để chẩn đoán nhanh, tuy nhiên vẫn tồn tại những hạn chế đáng kể. Các kỹ thuật được sử dụng hiện nay đặc hiệu cho từng bệnh và trong bối cảnh xuất hiện các biến thể của virus SARS-CoV-2 đòi hỏi nỗ lực và thời gian đáng kể để cải tiến các phương pháp xét nghiệm cho phù hợp. Do vậy, sử dụng phương pháp tiếp cận không đặc hiệu như xét nghiệm qua hơi thở có thể hỗ trợ rất lớn cho con người trong việc chăm sóc sức khỏe cho bản thân và đem lại nhiều lợi ích cho xã hội đặc biệt trước bối cảnh nhiều nước đã quyết định tái mở cửa nền kinh tế.

Kỹ thuật xét nghiệm COVID-19 qua hơi thở được kỳ vọng sẽ làm giảm những tiếp xúc không cần thiết đối với những người nhiễm bệnh và hỗ trợ cho cuộc chiến chống đại dịch. Áp dụng các phương pháp xét nghiệm hiện tại với các thành phần truyền dữ liệu an toàn cũng cho phép các bác sĩ, hệ thống y tế quốc gia và các tổ chức y tế trên toàn thế giới chẩn đoán và giám sát được đảm bảo về mặt đạo đức và quyền riêng tư. Bằng cách tạo cơ sở dữ liệu mẫu, các mô hình dự báo có thể được thiết lập cho sự phát triển của bệnh trong các nhóm nguy cơ cao, liên quan đến thời gian nằm viện và tiên lượng cho những bệnh nhân dương tính. Các phương pháp tiếp cận dựa trên hơi thở sẽ cho phép chẩn đoán, điều trị và theo dõi bệnh nhân đầy đủ, bao gồm sàng lọc liên tục các quần thể có nguy cơ và giám sát dịch bệnh theo thời gian thực. Dựa trên nguồn dữ liệu toàn dân, chúng ta có thể thực hiện phân tích thống kê, khai thác dữ liệu, từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho việc nghiên cứu dịch tễ học chuyên sâu. Điều này cũng sẽ giúp thu thập thông tin có giá trị về các nhu cầu trong tương lai để sàng lọc và giám sát bệnh truyền nhiễm giữa các quần thể.

Ngoài ra, sử dụng kết hợp các thuật toán tiên tiến nhằm phân tích sâu với khả năng dự đoán mạnh mẽ từ các nền tảng cảm biến hơi thở có thể giúp các nhà lãnh đạo đưa ra các quyết định và đồng thời cải thiện cách tiếp cận thông tin COVID-19 của các hệ thống chăm sóc sức khỏe. Thông qua đó, một nền tảng tích hợp sẽ cho phép hỗ trợ bệnh nhân liên tục, từ chẩn đoán dự đoán đến theo dõi COVID-19. Điều này giúp làm giảm thời gian chi phí và số lượng các xét nghiệm không cần thiết, giảm gánh nặng cho các bệnh viện. Trong thời gian nằm viện hoặc cách ly tại nhà, phân tích hơi thở sẽ là công cụ theo dõi để đánh giá hiệu quả điều trị và sự thoái triển của bệnh. Nền tảng phân tích hơi thở không chỉ cho phép chẩn đoán, điều trị và theo dõi bệnh nhân đầy đủ mà còn có thể sàng lọc liên tục trong các quần thể có nguy cơ và giám sát dịch bệnh theo thời gian thực. Mặc dù việc phát hiện trực tiếp các phần tử virus SARS-CoV-2 từ hơi thở là chưa thể thực hiện về mặt công nghệ, tuy nhiên việc phát triển các thiết bị cảm biến mới có thể trích xuất hiệu quả thông tin từ hơi thở ra để theo dõi tình trạng bệnh nhân theo thời gian thực là điều cần thiết. Việc tích hợp một cảm biến trên mỗi chiếc khẩu trang là một hướng phát triển thích hợp và có thể tạo ra một cuộc cách mạng trong việc giám sát sự lây lan của COVID-19.

Bài viết này được biên soạn lại dựa theo “Detecting COVID-19 from Breath: A Game Changer for a Big Challenge” của nhóm tác giả Giorgia Giovannini, Hossam Haick và Denis Garoli đăng trên tạp chí ACS Sensors: tập 6 (số 4), ngày 07/04/2021.

Nguồn: 

Danh mục từ viết tắt

COVID-19         Coronavirus disease of 2019
(Bệnh viêm đường hô hấp cấp tính do virus Corona 2019)

EBC                  Exhaled Breath Condensate
(Phương pháp ngưng tụ hơi thở ra)

PCR                  Polymerase Chain Reaction
(Phản ứng chuỗi polymerase)

VOC                  Volatile Organic Compounds
(Hợp chất hữu cơ dễ bay hơi)

SARS-CoV-2       Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
(Virus gây hội chứng suy hô hấp cấp tính nặng 2)

Tài liệu tham khảo

1. Ernst E, Wolfe P, Stahura C, Edwards KA. Technical considerations to development of serological tests for SARS-CoV-2. Talanta. 2021;224:121883.
2. Maxmen A. The researchers taking a gamble with antibody tests for coronavirus. Nature. 2020.
3. Pokhrel P, Hu C, Mao H. Detecting the coronavirus (COVID-19). ACS sensors. 2020;5(8):2283-2296.
4. Samson R, Navale GR, Dharne MS. Biosensors: Frontiers in rapid detection of COVID-19. 3 Biotech. 2020;10(9):1-9.
5. Ribeiro BV, Cordeiro TAR, e Freitas GRO, Ferreira LF, Franco DL. Biosensors for the detection of respiratory viruses: A review. Talanta Open. 2020;2:100007.
6. Chan JF-W, Yuan S, Kok K-H, To KK-W, Chu H, Yang J, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020;395(10223):514-523.
7. Orenes-Piñero E, Baño F, Navas-Carrillo D, Moreno-Docón A, Marín JM, Misiego R, et al. Evidences of SARS-CoV-2 virus air transmission indoors using several untouched surfaces: A pilot study. Sci Total Environ 2021;751:142317.
8. Li R, Pei S, Chen B, Song Y, Zhang T, Yang W, et al. Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (SARS-CoV-2). Science. 2020;368(6490):489-493.
9. Liu Y, Gayle AA, Wilder-Smith A, Rocklöv J. The reproductive number of COVID-19 is higher compared to SARS coronavirus. J Travel Med. 2020;27(2).
10. Zhang S, Diao M, Yu W, Pei L, Lin Z, Chen D. Estimation of the reproductive number of novel coronavirus (COVID-19) and the probable outbreak size on the Diamond Princess cruise ship: A data-driven analysis. Int J Infect Dis. 2020;93:201-204.
11. SanJuan-Reyes S, Gómez-Oliván LM, Islas-Flores H. COVID-19 in the environment. Chemosphere. 2021;263:127973.
12. Qin Z, Peng R, Baravik IK, Liu X. Fighting COVID-19: Integrated micro-and nanosystems for viral infection diagnostics. Matter. 2020;3(3):628-651.
13. Torrente-Rodríguez RM, Lukas H, Tu J, Min J, Yang Y, Xu C, et al. SARS-CoV-2 RapidPlex: a graphene-based multiplexed telemedicine platform for rapid and low-cost COVID-19 diagnosis and monitoring. Matter. 2020;3(6):1981-1998.
14. Asadi S, Bouvier N, Wexler AS, Ristenpart WD. The coronavirus pandemic and aerosols: Does COVID-19 transmit via expiratory particles? Aerosol Sci Technol. 2020;54(6):635-638.
15. Mymetics. Technology 2021 [Available from: .
16. VanSciver M, Miller S, Hertzberg J. Particle image velocimetry of human cough. Aerosol Sci Technol. 2011;45(3):415-422.
17. Bahl P, de Silva CM, Chughtai AA, MacIntyre CR, Doolan C. An experimental framework to capture the flow dynamics of droplets expelled by a sneeze. Exp Fluids. 2020;61(8):1-9.
18. Coutureau C, Pascard M, Kanagaratnam L, Jolly D, de Champs C. Does copper prevent nosocomial transmission of COVID-19? J Am Med Dir Assoc. 2021;22(1):219-220.
19. Tellier R, Li Y, Cowling BJ, Tang JW. Recognition of aerosol transmission of infectious agents: a commentary. BMC Infect Dis. 2019;19(1):1-9.
20. Morawska L, Cao J. Airborne transmission of SARS-CoV-2: The world should face the reality. Environ Int. 2020;139:105730.
21. Schijven JF, Vermeulen LC, Swart A, Meijer A, Duizer E, de Roda Husman AM. Exposure assessment for airborne transmission of SARS-CoV-2 via breathing, speaking, coughing and sneezing. medRxiv. 2020.
22. Anfinrud P, Stadnytskyi V, Bax CE, Bax A. Visualizing Speech-Generated Oral Fluid Droplets with Laser Light Scattering. N Engl J Med. 2020;382(21):2061-2063.
23. Netz RR, Eaton WA. Physics of Virus Transmission by Speaking Droplets. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(41):25209-25211.
24. Nature of the Virion 2021 [Sep 12, 2021]. Available from: .
25. Ma J, Qi X, Chen H, Li X, Zhang Z, Wang H, et al. Coronavirus Disease 2019 Patients in Earlier Stages Exhaled Millions of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Per Hour. Clin Infect Dis. 2021;72(10):e652–e654.
26. Guo Z-D, Wang Z-Y, Zhang S-F, Li X, Li L, Li C, et al. Aerosol and surface distribution of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in hospital wards, Wuhan, China, 2020. Emerg Infect Dis. 2020;26(7):1583-1591.
27. Santarpia JL, Rivera DN, Herrera V, Morwitzer MJ, Creager H, Santarpia GW, et al. Aerosol and surface transmission potential of SARS-CoV-2. MedRxiv. 2020.
28. Liu Y, Ning Z, Chen Y, Guo M, Liu Y, Gali NK, et al. Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan hospitals. Nature. 2020;582(7813):557-560.
29. Ong SWX, Tan YK, Chia PY, Lee TH, Ng OT, Wong MSY, et al. Air, surface environmental, and personal protective equipment contamination by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) from a symptomatic patient. Jama. 2020;323(16):1610-1612.
30. Van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, Holbrook MG, Gamble A, Williamson BN, et al. Aerosol and surface stability of SARS-CoV-2 as compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med. 2020;382(16):1564-1567.
31. Lamote K, Janssens E, Schillebeeckx E, Lapperre TS, De Winter BY, Van Meerbeeck J. The scent of COVID-19: viral (semi-) volatiles as fast diagnostic biomarkers? J Breath Res. 2020;14(4):042001.
32. Pan M, Lednicky JA, Wu CY. Collection, particle sizing and detection of airborne viruses. J Appl Microbiol. 2019;127(6):1596-1611.
33. The COVID-19 testing debacle. Nat Biotechnol. 2020;38(9):653.
34. Haick H, Broza YY, Mochalski P, Ruzsanyi V, Amann A. Assessment, origin, and implementation of breath volatile cancer markers. Chem Soc Rev. 2014;43(5):1423-1449.
35. Grassin-Delyle S, Roquencourt C, Moine P, Saffroy G, Carn S, Heming N, et al. Metabolomics of Exhaled Breath in Critically Ill COVID-19 Patients: A Pilot Study. EBioMedicine. 2021;63:103154.
36. Broza YY, Vishinkin R, Barash O, Nakhleh MK, Haick H. Synergy between nanomaterials and volatile organic compounds for non-invasive medical evaluation. Chem Soc Rev. 2018;47(13):4781-4859.
37. Broza YY, Mochalski P, Ruzsanyi V, Amann A, Haick H. Hybrid volatolomics and disease detection. Angew Chem Int Ed. 2015;54(38):11036-11048.
38. Miripour ZS, Sarrami-Forooshani R, Sanati H, Makarem J, Taheri MS, Shojaeian F, et al. Real-time diagnosis of reactive oxygen species (ROS) in fresh sputum by electrochemical tracing; correlation between COVID-19 and viral-induced ROS in lung/respiratory epithelium during this pandemic. Biosens Bioelectron. 2020;165:112435.
39. Shan B, Broza YY, Li W, Wang Y, Wu S, Liu Z, et al. Multiplexed Nanomaterial-Based Sensor Array for Detection of COVID-19 in Exhaled Breath. ACS Nano. 2020;14(9):12125– 12132.

* Virosome là virus được bao bọc giống như các hạt. Chúng là các chất mang dựa trên lipid (bao) chứa các protein virus đa chức năng và các protein màng tự nhiên của virus tự nhiên [17]

** Virion là một hạt virus hoàn chỉnh bao gồm RNA hoặc DNA được bao bọc bởi một lớp vỏ protein, tạo nên dạng lây nhiễm của virus [25]